Histaminens biologiska roll

  • Näring

Migrän är en av de vanligaste orsakerna till cephalalgia. Enligt statistik upplever kvinnor migrän smärta tre gånger oftare än män. Ett karakteristiskt symptom på migrän är tidig debut. De första symtomen visar sig vanligtvis vid 20 års ålder. Med migrän spåras genetiskt bestämda störningar i olika system, såsom nervösa, vaskulära och endokrina.

Kliniskt manifesteras migrän av attacker av bankande smärta. Denna smärta kännetecknas av: ensidig lokalisering, koncentrationen av smärta främst i den orbital-frontal-temporala regionen. Smärtan kan åtföljas av fotofobi, det vill säga ökad känslighet för starkt ljus, fonofobi - känslighet för högt ljud, illamående, ibland till och med kräkningar, dåsighet och svaghet efter att attacken har slutat.

En migränattack har sin egen fas. Den första fasen är en prodrome, kännetecknad av irritabilitet och hyperaktivitet, svårigheter uppstår vid fokusering av vision, koncentration av uppmärksamhet. Den andra fasen, aura, är den smärtsamma fasen av attacken. Det är en övergång från en tråkig värkande smärta till en bankande, intensiv och konstant smärta. Smärtupplösningsfasen och postdromalperioden kännetecknas av svaghet, depression och dåsighet [4].

Migrän kan vara en manifestation av den inflammatoriska processen som ett allergiskt ödem av hälften av hjärnan eller cirkulationsstörningar som svar på livsmedelsallergener, mindre ofta läkemedel [5].

Hos patienter som lider av migränattacker finns det en hög förekomst av somatiska sjukdomar, bland vilka en viktig roll ges till inflammatoriska reaktioner, kliniska manifestationer av immunsystemets patologi. Huvudsyndromerna hos dessa patienter är infektiösa och allergiska [2].

I decennier har experiment genomförts för att ta reda på om det finns ett samband mellan en allergisk reaktion, som en form av patologi för immunsvaret, och utvecklingen av huvudvärk, inklusive migrän. Histaminens roll som förmedlare av olika patologiska immunsvar har studerats och fortsätter att studeras både i en frisk kropp och i olika patologier. Just nu har mikrobiologiska och infektionssjukdomar betydande bevis för att histamin kan orsaka, underhålla och till och med förvärra huvudvärk. Histamin kan påverka hypotalamisk aktivitet genom perifera organ som saknar blod-hjärnbarriären. Under studier på råttor observerades en långvarig aktivering av nociceptorer i hjärnhinnorna i hjärnan, inducerad av degranulering av mastceller. Laboratorieråttor fick subkutana injektioner av N-alfa-metylhistamin, som är en katabolit av histamin med en högre affinitet för H3-histaminreceptorn. Dessa injektioner orsakade utveckling av migrän.

Histamin i hjärnvävnaden syntetiseras av neuroner i de hypotalamiska serotona kärnorna (TMN). Även om histamin är en monoamin, är det vanligtvis associerat med magsekretion, mastceller och immunreglerade processer, men histamin är också en neurotransmitter i centrala nervsystemet och spelar en viktig roll i många hjärtsjukdomar, inklusive migrän. Det är ingen hemlighet att histamin kan orsaka smärta återfall eller förvärra en aktuell huvudvärk..

Effekten av mastceller troddes ursprungligen vara en vasodilatator, vilket var den främsta orsaken till migrän, men senare visade det sig att de spelade en roll i att aktivera smärtvägen bakom huvudvärken. De kan också övervinna blod-hjärnbarriären, särskilt i närvaro av patologiska processer i kroppen..

Migränattacker inträffar inte slumpmässigt, de har en koppling till dagliga cykler. Det är känt att frekvensen av attacker minskar mot kväll och natt, och smärta minskar när hormonet melatonin inte ackumuleras i kroppen..

Medan sömnen "skyddar" kroppen från huvudvärkattacker, är uppvakningsperioden den mest sårbara, det är då antalet migränattacker ökar.

Det histaminergiska systemet är det viktigaste vakenhetssystemet. Under uppvaknandet ökar frisättningen av histamin i den prefrontala cortex och hypotalamus [6].

Migrän, som en manifestation av den inflammatoriska processen orsakad av livsmedelsallergener, har studerats sedan 70-talet. 1974 tilldelades en brittisk forskare ett pris för sin studie av de patofysiologiska processerna som ligger bakom migränsmärta orsakade av livsmedelsallergener. Deras forskning visade att orsaken till smärta beror på bearbetning av livsmedel som innehåller aminer. Aminer är biologiska ämnen, bland vilka är välkända föreningar: serotonin, tyramin och histamin, som har en vasokonstriktoreffekt.

Olika frukter och grönsaker är rika på serotonin. Tomater innehåller cirka 12 mg / kg serotonin, choklad upp till 27 mg / kg. Vid ofta användning av dessa produkter i stora mängder kommer en mängd serotonin in i kroppen, vilket kan orsaka effekter jämförbara med farmakologiska läkemedel.

Tyramin förekommer oftast i jäsade livsmedel såsom ost, av vilka vissa sorter kan innehålla upp till 1100 mg / kg tyramin. Förutom ostar finns tyramin i fisk, till exempel inlagd sill, där innehållet i detta ämne når 3000 mg / kg..

Livsmedel som fisk och ost innehåller också histamin, vilket bidrar till manifestationen av tillstånd såsom störningar i kärlreaktioner i olika etiologier, åtföljt av uppkomsten av huvudvärk. Beroende på variation innehåller osten från 10 till 2500 mg / kg histamin, i konserverad fisk och torkad fisk - upp till 2000 mg / kg av produkten [3].

I en studie av brittiska forskare presenterades aminhaltiga livsmedel som ost, citrusfrukter, viner som innehåller tyramin och choklad som innehåller fenyletylamin..

Undersökningen avslöjade att mer än 3/4 av alla svarande av 2000 personer som klagade över migränsmärta konsumerade minst en aminhaltig produkt från listan 24 timmar före attacken började. Det speciella med assimilering av aminer är att de absorberas mycket snabbare i närvaro av fett i livsmedelsprodukten. Av denna anledning, med en tendens till migrän, rekommenderar experter att begränsa i din kost sådana livsmedel som choklad, fet ost, mejeriprodukter och stekt mat som framkallar huvudvärkattacker [8].

På 1970-talet studerades histaminmetabolismen genom att utvärdera själva sändaren och dess kataboliter i urin och blod hos patienter med migränhuvudvärk. Forskarna drog slutsatsen att en liten ökning av ämnesomsättningen påträffades hos personer med klusterig huvudvärk. Utsöndring av histamin i urinen vid huvudvärkattacker minskade [6].

Bland de farmakologiska läkemedlen med en ospecifik verkningsmekanism för att lindra migränattacker används smärtstillande medel, såsom paracetamol eller kodin, kombinerade verkningsmediciner (saridon, solpadein), samt NSAID-icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, såsom acetylsalicylsyra, ibuprofen, indometacin [1, ]. Forskare bedriver forskning för att upptäcka läkemedel som selektivt hämmar histamin H3-receptorer. H3-receptorer finns huvudsakligen i hjärnan och är hämmande autoreceptorer lokaliserade på histaminerga nervändar som modulerar frisättningen av histamin. Exempel på selektiva H3-antihistaminer inkluderar: Ciproxyfan, Clobenpropite, Clozapin, Thioperamid. Dessa experimentella medel har ännu inte en bestämd klinisk användning, även om ett antal läkemedel testas för närvarande på människor [7].

För förebyggande av migrän föreslogs att aktivera mycket känsliga hämmande H3-receptorer med låga doser av subkutan histamin. Användningen begränsas emellertid av den obekväma behandlingsregimen och den möjliga risken för motreaktion..

I teorin kan H3R-liganden ha profylaktiska egenskaper mot migrän, men upptäckten av en effektiv antihistaminerg behandling är fortfarande framåt. Ofullständig förståelse av den inledande fasen av en attack av migränhuvudvärk är en viktig hinder för utvecklingen av profylaktiska läkemedel mot migrän. En djupare förståelse av kronobiologin hos migrän, förhållandet med sömn och uppvaknande behövs. Prekliniska studier som tittar på hur hypotalamus kan interagera med hjärnan för att modulera talam- och hjärnstamstrukturer involverade i migrän är förmodligen den första ledtråden till etiologin, där histamin spelar en viktig roll [6].

Histaminens biologiska roll

a) Funktioner av histamin. Histamin fungerar som en neurotransmitter / modulator i det centrala nervsystemet och orsakar bland annat effekterna ett tillstånd av vakenhet. I magslemhinnan fungerar det som en neurotransmitter som utsöndras av enterokromaffinliknande celler (ECL) för att stimulera magsyrasekretion av angränsande parietalceller.

Histamin, som finns i blodbasofiler och vävnadsmastceller, spelar rollen som en mediator i IgE-medierade allergiska reaktioner. Histamin, vilket ökar tonen i de släta musklerna i bronkierna, kan provocera en attack av bronkialastma. Det stimulerar intestinal peristaltis, vilket framgår av förekomsten av diarré i matallergier.

Histamin ökar permeabiliteten för blodkärl, vilket orsakar mellanrum mellan endotelcellerna i de postkapillära venulerna, vilket tillåter vätska att passera in i den omgivande vävnaden (blåsbildning). Blodkärlen dilaterar eftersom histamin stimulerar frisättningen av NO från endotelet och har också en direkt avslappnande effekt på kärlen. Genom att stimulera känsliga nerver i huden kan histamin orsaka klåda.

b) Receptorer. Histaminreceptorer är associerade med proteiner G. Histamin H1- och H2-receptorer är mål för ämnen med antagonistiska egenskaper. H3-receptorer finns i nervceller och kan hämma frisättningen av olika mediatorer, inklusive histamin själv. Senare upptäcktes en annan subtyp av receptorer - H4-receptorer; de är lokaliserade på vissa inflammatoriska celler.

c) Metabolism. Histamininnehållande celler bildar histamin genom dekarboxylering av aminosyran histidin. Den frisatta histaminen förstörs eftersom det inte finns något återupptagssystem för det, som för noradrenalin, dopamin och serotonin.

d) Antagonister. Selektiva antagonister kan blockera H1- och H2-histaminreceptorer.

H1-antihistaminer. De länge upptäckta ämnena i denna grupp (första generationen) är ospecifika och blockerar andra receptorer (M-kolinergiska receptorer). Dessa läkemedel används för att eliminera allergisymtom (bamipin, klemastin, dimetinden, mebhydrolin, feniramin), som antiemetika (meclizin, dimensionhydrinat) och som lugnande hypnotika, tillgängliga utan läkares recept..

Prometazin representerar övergången till psykofarmakologiska läkemedel såsom neuroleptika från fenotiazin-gruppen.

De flesta H1-antihistaminer orsakar dåsighet (försvagar reaktionen vid körning) och atropinliknande reaktioner (torr mun, förstoppning). Nyare ämnen (H1-antihistaminer av andra generationen) penetrerar inte centrala nervsystemet och har därför praktiskt taget inte en lugnande effekt. Antagligen överförs de tillbaka till blodet med hjälp av P-glykoprotein beläget i BBB-endotelet.

Dessutom har de praktiskt taget ingen antikolinergisk aktivitet. Denna grupp inkluderar cetirizin (racemat) och dess aktiva enantiomer levocetirizin, liksom loratadin och dess aktiva metabolit desloratadin. Fexofenadin är en aktiv metaboliten av terfenadin, vars överdrivna koncentration i blodet uppnås när biotransformationen är för långsam (via CYP3A4), vilket kan leda till hjärtarytmier (förlängning av OT-intervallet). Även denna grupp läkemedel inkluderar ebastin och mizolastin..

H2-blockerare (cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin) hämmar magsyrasekretion och är därför lämpliga för behandling av magsår. Användningen av cimetidin kan åtföljas av läkemedelsinteraktioner, eftersom det hämmar cytokromoxidas i levern. I efterföljande generationer (ranitidin) är dessa biverkningar praktiskt taget frånvarande..

e) Mastcellstabilisatorer. Cromoglycate (cromolyn) och nedocromil minskar (med en ännu okänd mekanism) förmågan hos mastceller att frisätta histamin och andra mediatorer under allergiska reaktioner. Båda läkemedlen används lokalt.

HISTAMIN

HISTAMINE (beta-imidazolin-4 (5) -etylamin) - biogen, fysiologiskt aktiv heterocyklisk amin, CfemHnioN3; deltar i implementeringen av allergiska reaktioner som medlare, används som läkemedel. Strukturformel:

Den syntetiserades 1907 från imidazolepropionsyra av A. Vindaus och W. Voght. 1909 extraherade G. Dale och P. Laidlaw histamin från ergot.

G. kommer in i människors och djurkroppen i obetydliga mängder (mindre än 5%) med mat (till exempel innehåller mjölk 0,5 μg / ml, kött - 0,5 μg / g, bröd - 0,1 μg / g)... Del G. bildas i tarmen från histidin (se) under påverkan av bakteriellt histidindekarboxylas (EC 4. 1. 1. 1. 22). Överdriven intag av histidin från mat (till exempel med en övervägande köttdiet) aktiverar bakteriellt histidindekarboxylas. Överskottet av G. som bildas samtidigt utsöndras i urinen. Histamin som produceras i tarmen kallas exogen (se diagram).

Det mesta av G. syntetiseras i kroppsceller genom dekarboxylering av histidin med vävnadshistidindekarboxylas. Dess koenzym är pyridoxal-5'-fosfat, och alfa-metylhistidin är en stark hämmare. G. som bildas i celler kallas endogen histamin.

Nästan alla organ hos människor och djur innehåller G. Dess mängd varierar kraftigt i olika vävnader och i olika djurarter: i apor i lungor upp till 100 μg / g, i människohud ca. 30 μg / g (A.D. Ado, 1970). I hjärnan finns G. mest av allt i hypothalamus och hypofysen. Det finns lite av det i talamus, medulla oblongata och ryggmärgen. G: s huvuddel i vävnader är i inaktivt tillstånd i form av labila komplex med proteiner, heparin, sulfatpolysackarider, nukleinsyra till tami, fosfatider. Det finns två former av avsättning av det anslutna G. Den första är avsättning i mastceller i bindväv, där G: s samband med protein-heparinkomplexet är relativt stabilt och dess frisättning sker under påverkan av vissa ämnen, den så kallade. liberators. Den andra formen är avsättning i vävnader som är dåliga i mastceller, i själva organets celler, till exempel i lungorna, salivkörtlarna, magslemhinnan. Dessa organ har vanligtvis en hög histaminbildande förmåga, och G. frigörs från celler under påverkan av fiziol, stimuli, till exempel under påverkan av irritation av kolinergiska nervfibrer. I G.'s blod är det huvudsakligen förknippat med granulat av basofiler och eosinofiler; en del av G. kan bilda ett komplex med gammaglobuliner. Små mängder G. finns ständigt i blodet och andra bioler, vätskor i fritt tillstånd. Innehållet av fritt G. i helblod hos friska människor varierar, enligt olika författare, från 20 till 100 ng / ml och i plasma från 0 till 5 ng / ml. Vid olika patoler kan processer som fritt G. innehåll i blod ökar kraftigt. Emellertid motverkas hög farmakol, fri G: s aktivitet av mekanismerna för dess förstörelse i kroppen och utsöndringen av dess metaboliter i urinen (se diagram).

De huvudsakliga sätten att inaktivera G. i kroppen är oxidativ deamination med hjälp av pyridoxalt enzym histaminas (se Diamine oxidase) med bildning av imidazoleacetic till - dig och en ribosid av imidazoleacetic till - dig och metylering av imidazolringen av G. med hjälp av histamin metyltransferas 1 EC 2. 8). Metylhistamin är den huvudsakliga metabolitten av G. i många djurarter och människor. En del av den bildade metylhistaminen utsöndras direkt i urinen, en del oxideras med monoaminoxidas (EC 1. 4. 3. 4) och utsöndras i form av 1-metylimidazol-4-ättiksyra. Detta är samma sätt att neutralisera G. i hjärnans vävnader. G: s neutralisering kan utföras också med hjälp av acetylering, ett snitt inträffar med deltagande av acetyleringsfaktorn, vilket troligen är CoA. Detta sätt att neutralisera G. är inte av stor betydelse i vävnaderna från varmblodiga djur. Gs acetylering sker i allmänhet i tarmen under påverkan av tarmflora; den resulterande acetylhistamin utsöndras i urinen.

Fiziol, G.s roll är inte helt klar och fortsätter att studeras. Gs handling manifesteras på platsen för hans bildande och frigöring. Fiziol, endogen G., som bildas utanför mastcellerna [enligt Shayers terminologi (R. Schayer, 1968), "inducerad" G.], har den största aktiviteten. In gick. - Kish. en väg, enligt Brody (V. Brodie, 1966), spelar G. rollen som en humoral mediator i utsöndring av slem, matsmältningsenzymer och salt till - dig. A. M. Chernukh etablerade G: s roll i regleringen av mikrocirkulation och underhåll av homeostas. G. deltar i överföringen av en nervimpuls. Det finns information om Gs deltagande i regleringen av tillväxtprocesser (embryonal tillväxt, vävnadsregenerering).

Histamin som förmedlare av allergiska reaktioner

G. deltar i implementeringen av patokemisk och patofysiol. stadier av allergiska reaktioner.

Feldberg (W. Feldberg, 1932) och Dragstedt (S. Dragstedt, 1932) visade en ökning av fritt G: s innehåll i blodet och lymfen i thoraxkanalen vid anafylaktisk chock för första gången. Sedan dess har detta faktum bekräftats av många experiment och en kil, forskning och har blivit det huvudsakliga beviset på den så kallade. histaminteorin för anafylaxi (se) och allergier (se). Följande fakta talade också för denna teori: G. introducerad till ett djur från utsidan orsakar ett tillstånd som liknar anafylaktisk chock, har samma effekt på isolerade släta muskelorgan hos djur (tunntarmen, livmoderhorn, bronkialvävnad) som ett specifikt allergen, det vill säga, det orsakar anafylaktisk kontraktur, som avlägsnas av G: s antagonister; efter anafylaktisk chock i vävnaderna minskar antalet mastceller, som är det viktigaste depot för bundet G,.

Samtidigt finns det fakta som strider mot Gs erkännande som en universell förmedlare av anafylax. Till exempel är chocken från G: s introduktion i djurens blod inte alltid identisk med anafylaktisk; G: s antagonister, som förhindrar utvecklingen av histaminchock, lindrar inte alltid och avlöser inte helt anafylaktisk chock; med anafylaktisk chock frisätts inte bara G. utan också andra biologiskt aktiva ämnen från vävnader: heparin, serotonin, en långsamt reagerande substans [Austin (K. F. Austen), 1974], kinins; vissa sensibiliserade vävnader (nervösa, släta muskler) upphetsas direkt av allergenet utan G: s deltagande som en mellanlänk; histaminchock åtföljs inte av desensibilisering av djuret till den efterföljande administreringen av G., som observerats vid anafylaktisk chock; med anafylaktisk chock minskar blodkoagulerbarheten och G. ökar den (A.D. Ado, 1970).

Således är G. inte en universell förmedlare för alla fall av allergi, utan spelar rollen som en viktig mellanprodukt ”även i många allergiska reaktioner. G: s deltagande i mekanismen för vissa allergiska sjukdomar hos en person (atopisk och infektiös-allergisk bronkialastma, urtikaria, Quinckes ödem, pollinos, allergisk rhinosinusitis, dermatos, etc.), åtföljt av en förändring av innehållet i G. i blodet, en förändring av aktiviteten hos histaminas och andra är känd. enzymer som förstör G. och uppkomsten av G. och dess metaboliter i urin i en större mängd mot normen [E. Rajka (E. Rajka), 1966; I. L. Vaysfeld, 1969; T.S. Sokolova, 1971].

G: s roll i reaktioner med allergisk fördröjd typ är oklar. Emellertid anser Shild (H. O. Schild, 1967), H. D. Beklemishev (1968) och andra G: s deltagande i några av dess manifestationer vara möjliga, till exempel vid tuberkulinreaktion och kontaktdermatit. Fluktuationer i innehållet av associerat G. i vävnader och en ökning av histaminbildningsförmågan hos huden hittades. Men dessa fenomen är kortlivade och upptäcks huvudsakligen i de tidiga stadierna, när cell- och vävnadsreaktionerna ännu inte har haft tid att utvecklas. Shayer (1963) anser att förstärkning av Gs utbildning vid en försenad allergi inträffar som ett resultat av verkan av histidindekarboxylas som ger utseendet till det så kallade. "Inducerad" G. (i Shayers terminologi) vars handling syftar till att reglera mikrocirkulationen och upprätthålla den så kallade. i vävnaderna i den nödvändiga mängden blod.

Ökningen av G.'s innehåll i sensibiliserade vävnader på grund av förbättringen av dess bildning från histidin är också välkänd vid reaktioner av omedelbar allergi [G. Kahlson et al., 1964]. Den histaminbildande förmågan i sensibiliserade vävnader, jämfört med normala vävnader, ökar med varierande intensitet och hastighet. I lungorna, levern och huden observeras maximalt G-utbildning på 3-6 timmar. efter verkan av allergenet, i mjälten och tarmen - efter 24 timmar eller mer. G: s utbildning kan pågå i många timmar eller till och med dagar. Mängden formad G. beror inte på organets mättnad med mastceller. I aorta, där det finns få av dem, bildas G. lika intensivt som i huden, där det finns många mastceller.

Nybildade G. är fysiologiskt labila, frigörs lätt från bildningsplatsen och finns i kroppsvätskor. Dess metaboliter utsöndras i urinen..

En annan källa till fri G. i kroppsvätskor är dess frisättning från ett bundet tillstånd i mastcellerna i bindvävnad och blodbasofiler, där de flesta av kroppens G.-reserver deponeras. I mastceller, till exempel, innehåller den 20-30 ug per 106 celler; G. befrias från mastceller och basofiler under påverkan av befriare. Paton (W. Paton, 1958), B. Alpern (1973) delar frigörare av G. i två grupper: substanser med låg molekylvikt (monoaminer, diaminer, diamidiner, substituerade aromatiska aminer, ammonium, d-tubokurarin, morfin, etc.) och hög molekylvikt ( dextrans, ovomucoids, peptoner, polyvinylpyrrolidin, substans 48/80, Tween-20, polymyxin, proteolytiska enzymer, gifter och toxiner, antigen-antikroppskomplex). Befriarens befogenheter ägs av många proteiner, inklusive serumproteiner.

När befriare verkar på celler frigörs granuler (enstaka eller massor) från cellen (degranulering) och G. och andra biologiskt aktiva substanser (heparin, serotonin, proteaser) frisätts från dem..

Enligt verkningsmekanismen delar G: s befriare [Stanworth (DR Stanworth), 1974] i icke-selektiva (cytotoxiska) medel, till exempel oktylamin, decylamin, klorpromazin, Triton X-100, melittin och selektiva (icke-cytotoxiska) medel, till exempel ämne 48 / 80, ett antigen-antikroppskomplex, vissa polypeptider med grundläggande egenskaper, etc. Ämnen i den andra gruppen orsakar G. frisättning utan att förstöra mastceller. Detta indikeras av frånvaron av frisättning av K + -joner och extragranulära cytoplasmatiska inneslutningar (ATP, laktatdehydrogenas) från mastceller när G. frisätts från dem, orsakade av ett specifikt antigen, såväl som bevarande av membranpotentialen för mastceller och frånvaron av inträde i cytoplasma bortom cytoplasmatmembranet och perigranmembranet extracellulära markörer (hemoglobin och lantan).

Många befriare av G. är föreningar med basernas egenskaper. Det antas (Stanworth, 1974) att om positionerna och växlingen av huvudgrupperna i befriingsmolekylen motsvarar positionen och växlingen av fria grupper med sura egenskaper (karboxylgrupper) på mastcellmembranet, leder detta till deras interaktion, vilket är drivkraften som aktiverar cellen. I det området av Fc-fragmentet av antikroppsmolekylen, som öppnas efter anslutning med antigenet och som är relaterat till cellaktivering, liknar sekvensen av aminosyrarester med basiska egenskaper sekvensen för huvudgrupperna i andra befriare..

G's frisättning, orsakad av icke-cytotoxiska befriare, är en aktiv (energiberoende) process som fortsätter med energiförbrukningen som tillhandahålls av ATP, som bildas i mastceller på grund av både aeroba och anaeroba vägar för energimetabolism. Därför kan utarmning av ATP-reserver och den tillhörande hämningen av G. frisättning uppnås under villkoret av samtidig hämning av andning och glykolys. För Gs frisläppande tillbringas upp till 20% av den totala mängden ATP i mastceller [V. Diamant, 1975]. De specifika sätten att använda ATP för frisläppandet av G. är fortfarande okända. Det antas att ATP används för att säkerställa framsteg av granuler genom mikrotubulsystemet till cellytan. Det finns dock inga direkta bevis för att detta system finns i mastceller..

Det första steget för aktivering av mastceller av antigen-antikroppskomplex som bildas på deras yta är aktiveringen av cellulära sereresteraser med deltagande av Ca 2+ -joner. Frisättningen av G. orsakad av antigenet beror på systemet med cykliskt 3 ', 5'-adenosinmonofosfat (cAMP): en ökning av dess innehåll i celler hämmar, och en minskning ökar frisättningen av G. Rollen av cAMP är inte universal i alla typer av icke-cytotoxisk frisättning av G.: substans 48 / 80 släpper G. genom att kringgå cAMP-systemet [Fredholm (V. Fredholm) et al., 1976].

Ca 2+-joner krävs för att aktivera inte bara de initiala, utan också senare stadierna av reaktionen, efter det energiberoende steget och bestående av framsteg av granuler till cellmembranet och i deras borttagning utanför cellen (degranuleringsprocess).

En ökning av permeabiliteten hos det allmänna cytoplasmatiska membranet och perigranulära membran som smälter samman med det leder till inträde av extracellulära joner i utrymmen som omger granulerna. Extracellulära katjoner, kap. arr. joner Na +, förskjuter G. från den granulära matrisen, som är ett heparinproteinkomplex med egenskaperna hos en svag katjonbytare (B. U introducerad, 1970). Således frigörs G. inte bara från granulerna som lämnade cellen, utan också från granulerna kvar i cellen, till vilken åtkomst av extracellulära katjoner dök upp. Oavsett vilken metod (cytotoxisk eller icke-cytotoxisk) orsakas av inträde av extracellulära katjoner i de perigranulära utrymmena, avlägsnandet av G. från den granulära matrisen utförs på samma sätt - av mekanismen för katjonbytesprocessen.

Mekanismen för G. frisättning från basofiler orsakad av ett specifikt antigen eller allergen liknar i grunden mekanismen för dess frisättning från mastceller. Denna process kan betraktas som ett aktivt svar från levande celler på en specifik stimulans. För att säkerställa G: s utträde från sensibiliserade humana leukocyter räcker det att bara tillsätta några få pikogram (10-12 g) av motsvarande allergen, vilket indikerar en hög immunspecificitet för denna reaktion.

Fri G., frigiven från granulerna i mastceller, eller nyligen bildad i andra vävnader, som tränger in i kroppens flytande medium, orsakar allmänna och lokala reaktioner. Den mest typiska allmänna reaktionen manifesterar sig i en kollaps, eller i en "histaminchock" som inträffar när mekanismerna för neutralisering av fri G. är otillräckliga. Typiska former av en lokal reaktion på G. för allergi är bronkospasm och en hudreaktion som beskrivs som en "trippelreaktion" eller "trippelrespons" av Lewis (1924): 1) lokal utvidgning av kapillärer och uppkomsten av rodnad; 2) spridning av erytem som ett resultat av expansionen av angränsande arterioler; 3) bildning av en blåsan på grund av en ökning av permeabiliteten hos hudens kärl. Den första och tredje fasen av reaktionen beror på den direkta verkan av G. på kapillärerna, den andra fasen beror på verkan av acetylkolin, som frisätts reflexivt under G.'s irritation av sensoriska fibrer i de bakre rötterna i ryggmärgen.

Kil, manifestationer av allergi orsakade av frisättning från G.s vävnader kan till viss del minskas genom införandet av G: s antagonister (se Antihistaminer). Mekanismen för deras verkan är annorlunda: de kan hämma frisättningen av G. från celler, blockera histaminreceptorer på ytan av effektorceller, eller ha en konkurrenseffekt i förhållande till G. Se även Mediatorer av allergiska reaktioner.

Histamin som läkemedel

Histamini dihydrochloridum; syn.: Eramin, Ergamine, Histalgine, Histodol, Istal, Peremin.

Tillverkas i form av kristallin G. fosfat eller dihydroklorid. Låt oss väl lösa upp i vatten. På platsen för G: s introduktion framträder rodnad, på grund av expansionen av kapillärer, och en papule bildas som ett resultat av ökad kapillärpermeabilitet och vävnadsödem; det finns en kliande känsla, smärta orsakad av irritation i de sensoriska nervernas slut.

Vid introduktionen per os är G. inaktiv, eftersom det förstörs av histaminas gick. - kish. väg. Vid administrering parenteralt stimulerar G. specifikt funktionen hos utsöndringsceller i matsmältnings-, bronkial- och lacrimala körtlarna och förbättrar utsöndringen av gallan. G. ökar bildningen av magsaft särskilt starkt och är en kraftfull stimulator för utsöndringsaktiviteten hos magets foderceller och avger salt till det. G. ökar tonen (upp till kramp) och ökar sammandragningarna i bronkierna och tunntarmen. Hos de flesta djur och hos människor orsakar G. en minskning av blodtrycket till följd av expansion av kapillärer, en ökning av deras permeabilitet och som en följd av en minskning i massan av cirkulerande blod. Utvidgningen av kapillärerna är resultatet av förlamningen av prekapillära sfinkter orsakade av G. G: s verkan är associerad med dess inflytande på histaminkänsliga receptorer av celler. G. orsakar också en blodretention i venerna i levern och lungorna med en minskning av blodflödet till höger eller vänster hjärta, vilket resulterar i att mängden cirkulerande blod också minskar.

I Gs klinik används den för diagnos av feokromocytom (se): intravenös administrering av 0,025-0,05 mg G. på 1–5 minuter. orsakar en kortvarig ökning av blodtrycket hos patienter med 40/25 mm Hg. Art., Åtföljt av en ökning av koncentrationen av adrenalin i blodet. Hos vissa friska personer orsakar G. ett liknande fenomen.

Ett histamintest utförs under den preoperativa perioden för att bestämma blodcirkulationens tillstånd och magkörtlarnas utsöndringskapacitet.

Som läkemedel har G. begränsad användning. G. används ibland för polyartrit, artikulär och muskulär reumatism: intradermal administrering av dihydroklorid eller G.'s fosfat (0,1 - 0,5 ml av 0,1% lösning), gnugga i salvor innehållande G. och G: s elektrofores orsakar en stark hyperemi och en minskning av smärta; för smärta associerade med nervskada, med radikulit, plexit etc., medan läkemedlet administreras intradermalt (0,2-0,3 ml av 0,1% lösning). G: s användning är kontraindicerat vid menstruation, halsont, feber. Vid överdosering är kollaps (histaminchock) möjlig.

Släppform: ampuller som innehåller G. från 0,01 till 10 μg och från 15 till 50 μg.

Histaminspecifikt frisättningstest

Metoden för att detektera specifik sensibilisering av kroppen är baserad på frisättning av histamin från patientens blod leukocyter efter att ett specifikt allergen tillförts dem.

Testet används för forskningsändamål för att identifiera atopisk sensibilisering (se Atopy), med pollinos (se), livsmedelsallergier (se) och läkemedelsallergier (se), samt för att övervaka effektiviteten hos specifik hyposensibilisering (se Hyposensitization)... Föreslagen 1964 av L. Lichtenstein och A. G. Osier. En betydande nackdel med metoden är användningen av en stor volym blod (100 ml). 1970 kom May (Ch. D. May) med sotr. något förändrade metoden, vilket gjorde det möjligt att minska blodvolymen till 10 ml.

IgE-antikroppar, som ackumuleras i blodet hos patienter med atopiska sjukdomar, registreras av hl. arr. på basofiler innehåller to-råg det mesta av histaminen i blodet. Fasta IgE-antikroppar fungerar som en receptor för ett specifikt allergen och orsakar sensibilisering. Som ett resultat av reaktionen mot allergenantikroppar frigörs medlarna från basofiler, inklusive histamin (se Mediatorer av allergiska reaktioner). T, o. Med hjälp av detta test är det möjligt att indirekt bedöma närvaron av cellfixerade IgE-antikroppar på ytan av leukocyter och graden av patientens känslighet för detta allergen. Detta är av stor betydelse i kliniken för allergiska sjukdomar, eftersom ett av orsakerna till atopisk sjukdom och dess förvärring är en ökning av antalet cellfixerade IgE-antikroppar.

Testet innefattar tre huvudsteg: erhålla en tvättad suspension av funktionellt aktiva leukocyter från blod från patienter, inkubera en suspension av leukocyter (under 1 timme vid pH 7,35 och en temperatur på 37 °) med olika koncentrationer av allergener och bestämma koncentrationen av G. separat med fluorimetrisk eller isotopmetod. supernatant och i leukocyter. Extrakt av de allergener som används i detta fall bör inte innehålla fenol, till-ry har en icke-specifik histaminfrisättande effekt. Dessutom har råa extrakt ospecifik toxicitet, och användningen av höga koncentrationer av nek-ry-extrakt orsakar icke-specifika Gs frisättning från leukocyter. Dessutom titreras varje testantigen på leukocyter från friska givare. För detta används allergener i minskande utspädningar. Allergener i koncentrationer som inte orsakar G. frisättning kan användas för ett test med leukocyter av patienter. Som en kontroll för specificitet läggs ett allergen till leukocyt-suspensionen, till vilken patienten inte visade sensibilisering. Koncentrationen av det frisatta G. uttrycks i procent av det totala G. innehållet i provet..

Under inkubation med ett specifikt allergen av leukocyter hos patienter med atonisk sjukdom noteras en dosberoende frisättning av G. Samtidigt skiljer man cellreaktivitet och cellkänslighet. Under cellulär reaktivitet förstå Gs maximala frisättning beroende på koncentrationen av allergenet. Cellular: känslighet uttrycks av den mängd antigen som är nödvändig för frisättning av 50% histamin från mastceller.

Testet är tidskrävande; införandet av en automatisk metod för bestämning av G., samt användning av helblod istället för en suspension av leukocyter kommer att förenkla detta test avsevärt och göra det mer tillgängligt för en kil, laboratorier.


Bibliografi: Ado AD General allergology, M., 1970, bibliogr.; Alpern B. Allergy, trans. med French., M., 1973; Gushchin IS Anafylaxi av mjuka och hjärtmuskler, M., 1973, bibliogr.; Dagley S. och Nicholson D. Metaboliska vägar, trans. från engelska, s. 218, M., 1973; Uspensky V. I. Gistamin, M., 1963, bibliogr.; Chernukh AM och Timkina MI Dynamics of bioelectric Activity of terminal tanks of the mesentery of the small intestinal of the rotts under påverkan av histamin, Pat. fiziol, och Experim, ter., vol. 15, JSIa 3, sid. 49, 1971, bibliogr.; Goldstein D., Aronow L. a. Till en lma'n S. M. Principer för läkemedelsverkan, basen för farmakologi, N. Y., 1974; G u n J. P. Histamine, i boken. Handbook neurochem., Ed. av A. Lajtha, v. 4, N. Y., 1970, bibliogr.; Histamin och antihistaminer, red.byZ. M. Bacq a. o., Oxford-N., 1973; Kaliner M. a. Austen K.F. Den hormonella kontrollen av den immunologiska frisättningen av histamin och långsam upprepad substans av anafylax från människolunga, i bok; Cykliska nukleotider, immunsvar a. tumörväxter, red. av W. Braun a. o., s. 128, N. Y. 1974; Den farmakologiska basen för terapeutik, red. av L. S. Goodman a. A. Gilman, L., 1975; Stan wort h D.R. Omedelbar överkänslighet, i: Nord-Holland forskningsmonografier, Frontiers of biology, v. 28, sid. 69, Amsterdam a. o., 1974; Tauber A. I. a, o. Immunologisk frisättning av histamin och långsamt reagerande substans av anafylax från människolunga, J. Immunol., V. Ill, s. 27, 1973.; Orlov SM Frisättning av histamin in vitro från perifera blodleukocyter hos patienter med neisserial bronkialastma, Immunology, No. 1, p. 90, 1980; Orlov S. M. och Shustova V. I. Test av frisläppandet av histamin vid diagnosen höfeber, Wedge, medical, t. 58, No. 1, p. 88, 1980; Lichtenstein L. M. a. Osier A. G. Studier av mekanismerna för överkänslighetsfenomen, J. exp. Med., V. 120, sid. 507, 1964; Maj Ch. a. o. Förfaranden för immunokemisk studie av histaminfrisättning från leukocyter med liten volym blod, J. Allergy, v. 46, sid. 12, 1970.


L. M. Ishimova; I. V. Komissarov (farmaceutiskt), S. M. Orlov

Histamin: vad är detta ämne, dess roll och funktioner

Histamin är ett ämne av biologiskt ursprung som finns i varje persons kropp. Histamin stimulerar celler att försvara sig mot olika faktorer. Histamin finns i nästan alla celler i kroppen.

Den universella regulatorn för många viktiga funktioner - histamin - får fortfarande otillräcklig uppmärksamhet, även om den till stor del reglerar arbetet i centrala nervsystemet, hjärt-kärlsystemet, immunsystemet, matsmältningsorganet och endokrina system. Men ibland fortsätter histamin att betraktas som en allergimedlare. Detta beror delvis på det faktum att förekomsten av allergiska sjukdomar i den moderna världen ständigt växer, och användningen av antihistaminer är fortfarande en prioritet vid behandlingen av sådana patienter. De befintliga synen på antihistaminer förblir emellertid ytliga, eftersom de flesta av de moderna publikationerna om histamin och läkemedelseffekter på tillväxten av dess innehåll beställs av läkemedelsföretag och ägnas åt endast ett läkemedel som förklaras effektiv.

Faktorer som resulterar i frisättning av histamin kan vara:

  • allergiska reaktioner;
  • olika sjukdomar;
  • trauma;
  • strålningsexponering;
  • påfrestning;
  • tar vissa mediciner.

Histamin är ett ämne som utsöndras i celler i stora mängder under allergiska reaktioner, så allergiker dricker antihistaminer.

Trots den bevisade effektiviteten av antihistaminer vid behandling av akuta allergiska processer används i praktiken inte alla deras effekter, vilket kan förklaras av bristen på en helhetssyn på histaminens roll och betydelse i kroppens liv.

Allt detta gjorde det nödvändigt att locka den medicinska gemenskapens uppmärksamhet till studien av histaminens roll i de viktigaste fysiologiska processerna och till den rationella användningen av receptorblockerare, med beaktande av de huvudsakliga verkningsmekanismerna, pleiotropiska effekter, indikationer och kontraindikationer för recept i specifika kliniska situationer..

Historia för studien av histamin

Histamin är långt ifrån helt förstått. Studien av histamin och dess receptorapparat är mer än 100 år gammal och baseras på många forskares och minst fyra Nobelpristagares arbete. För första gången isolerades histamin från ergot (Claviceps purpurea), en giftig svampparasit av spannmålsprodukter, och dess fysiologiska effekt studerades av en grupp forskare under ledning av Henry Hallett Dale (1874-1968), Nobelprisvinnaren 1936.

Histamin isolerades från djur- och mänskliga vävnader och dess huvudfunktioner bestämdes av den tyska kemisten Adolf Windaus (Windaus Adolf, 1876-1959), Nobelpristagaren 1928 och W. Vogt 1907.

Histaminens ledande roll i förekomsten av allergiska reaktioner beskrevs först 1920 och bekräftades experimentellt först 1937, tillsammans med syntesen av de första antihistaminerna av den italiensk-schweiziska farmakologen Daniel Bovet (1907-1992), Nobelpristagaren 1957.

På 40-talet av förra seklet började en aktiv syntes av nya ämnen med antihistaminaktivitet, vars studie och tillämpning ledde till upptäckten av heterogenitet hos receptorer för histamin. Det visade sig att antihistaminer inte var kemiskt kopplade till histamin, men de hade selektiva blockeringsegenskaper. Ja, de undertryckte potentiellt histamininducerad visceral muskelkontraktion, men agerade inte på histamininducerad syraproduktion, livmodersrelaxation eller hjärtstimulering, vasodilatation. I beskrivningen av olika receptorer var publiceringen av den brittiska farmakologen Heinz Shild (1906-1984) i British Journal of Pharmacology 1947 av stor betydelse..

På 50-talet riktade emellertid forskarnas huvudsakliga ansträngningar sig inte på att studera typerna av receptorer, utan att studera cellmetabolismen, funktionen och lokaliseringen av de viktigaste källorna till histamin. Vid denna tidpunkt visade det sig att en stor mängd histamin finns i mastceller, att den reglerar gastrisk sekretion och dessutom har en kraftig vasodilateringseffekt. Restheterogenitet bekräftades av den skotska farmakologen James Whyte Black (1924-2010), som fick Nobelpriset 1988 för upptäckten av H2-receptorer och syntesen av deras blockerare cimetidin (tillsammans med syntesen av blockerare).

På 80-talet fortsatte den aktiva studien av effekterna av histamin i det centrala nervsystemet och 1987 beskrevs H3-receptorer, som också ansvarar för självreglering av histaminproduktion..

I början av detta århundrade isolerades H4-receptorer, vars funktioner ännu inte har fastställts äntligen..

Vad är Histamin? Vad är dess roll i kroppen?

Trots en så lång historia med att beskriva och studera effekterna av histamin fortsätter de att studeras, även om det inte längre är tvivel om att histamin är den viktigaste universella medlaren för de viktigaste fysiologiska och patologiska processerna. Gratis histamin är en mycket aktiv substans med multidirektionell verkan, men dess huvudeffekter kan grupperas.

För det första är histamin en neurotransmitter i det centrala nervsystemet, på cellerna där receptorer av alla fyra typer finns. Det förbättrar produktionen av kortikotropin i den främre hypofysen och reglerar den dagliga cykeln och termoreguleringen på grund av förändringar i syntesen och frisättningen av andra nervmediatorer av dopamin, acetylkolin, α-aminobutyric acid, glutamate. Det har konstaterats att histamin ökar excitabiliteten och känsligheten hos nervceller, inklusive den laterala vestibulära kärnan, och aktiverar motoriska svar. Dessutom reglerar det sömn och uppvaknande samt beteende. Mer än 11 ​​000 publikationer i PubMed-databasen ägnas åt histaminens roll i nervsystemets funktion, men den farmakologiska effekten på denna effekt används praktiskt taget inte i klinisk medicin..

För det andra kan histamin betraktas som en regulator för anpassning på grund av dess deltagande i produktionen av kortikotropin såväl som på grund av den neurohumorala regleringen av slät muskelton i blodkärl och organ. Under påverkan av adrenalin, som frisätts som ett resultat av reflexexcitering av binjuremedulla under påverkan av histamin, uppträder arteriole spasmer och takykardi, blodtrycket stiger, släta organets muskler, bronkier och bronkioles spasm. Den ytterligare effekten av histamin orsakar expansion av kapillärer och stagnation av blod i dem, vilket leder till en ökning av permeabiliteten hos deras väggar, frigörandet av plasma från kärlen, ödem i de omgivande vävnaderna, blodförtjockning och en minskning av blodtrycket. Dessutom är histamin en direkt potent vasoaktiv substans, eftersom det påverkar frisättningen av den aktiva vasodilatorn av kväveoxid.

För det tredje är histamin ett viktigt biologiskt aktivt ämne i någon inflammation, vilket till stor del orsakar smärta på grund av dess direkta effekt på nervändarna. Histaminens roll i inflammation är dock inte bara begränsad till dess aktivering, utan fungerar också som en begränsare av det inflammatoriska svaret. Under påverkan av histamin aktiveras spridningen av bindväv i de parenkymala organen, vilket begränsar spridningen av processen med inflammatorisk skada.

För det fjärde är histamin involverat i processerna för spridning och differentiering av många celler, till exempel vid hematopoies och embryopoies, och är en kraftfull immunregulator. Det ökar antigenpresenterande förmåga hos celler, aktiverar B-lymfocyter och T-hjälpare, stimulerar produktionen av interferon-a, uttrycket av cellvidhäftningsmolekyler av eosinofiler och neutrofiler.

För det femte ger histamin start och utveckling av allergiska reaktioner, som är den mest kända effekten av histamin, till vilken mer än 22 000 källor ägnas åt PubMed-databasen. I själva verket manifesterar sig denna effekt under förhållanden med utseendet på ett överskott av histamin och beror främst på en kränkning av neuro-endokrina interaktioner och tonen i släta muskler i blodkärl och organ. Allergiska reaktioner skiljer sig också, beroende på frisättning av histamin i vävnaderna i kroppen utan en immunkomponent, men deras differentiering från verkligen allergiska är extremt svårt, eftersom de kliniska manifestationerna är nästan identiska.

Inte mindre viktigt är histaminens deltagande i regleringen av körtelutsöndring, det orsakar aktivering av utsöndring av matsmältnings- och utsöndringskörtlarna, som särskilt manifesteras av en ökning av utsöndring av magsaft. Histamin påverkar också aktiviteten i CC-systemet, där receptorer för alla fyra typer finns, ojämnt belägna, vars aktivering och hämning orsakar komplexa, ibland motsatta, effekter.

Histaminens hjärtstimulerande effekt har varit känd sedan den första beskrivningen - cirka 100 år. Enligt forskare bygger histaminreceptorsystemet i hjärtat på samma sätt som det adrenergiska systemet. Rollen för histaminreglering av CC-systemaktiviteten är emellertid mindre inflytelserik än adrenerg, och därför studeras den mindre. Det beskrivs att histamin har en positiv inotropisk och kronotropisk effekt (H2-receptorer), stimulerar adenylatcyklas (H2) i ventriklarna, orsakar koronar vasodilatation (H2) eller vasokonstriktion (H1), vilket undertrycker frisättningen av katekolaminer från sympatiska hjärtneuroner (H3 och H4), som minskar sannolikheten för reperfusionsarytmier. Det vill säga, effekterna av stimulering av H2-receptorer motsvarar p-adrenerga och H1-receptorer till adrenerga.

För en lång tid sedan (1910) beskrevs histaminens arytmogena effekt, vilket också beror på flera mekanismer: H1-inducerad bromsning av AV-ledning, H2-orsakad av ökad aktivitet i sinusnoden och ventrikulära excitabilitet. Dessutom har den indirekta arytmogena effekten av histamin orsakad av ischemi på grund av histamininducerad koronar vasospasme patogenetisk betydelse. Forskare tror att postprandial angina också kan bero på verkan av histamin, eftersom det undertrycks av H2-receptorblockerare.

Effekten av histamin på CC-systemet beror också på dess vasoaktiva komponent. Således ökar histamin permeabiliteten för den vaskulära väggen genom förstörelsen av endotel-barriären och reglerar frisättningen av en aktiv vasodilator av kväveoxid av endotelceller. Det antas att kramper i kransartärerna och deras långsamma avslappning är förknippade med H1- och H2-receptorer för vaskulära glatta muskler, med H1-antagonister som undertrycker den snabba komponenten av avslappning, och H2-blockerare - den långsamma komponenten och samtidig administration av båda dessa antagonister avlägsnar den avslappning som orsakas av aminer. Således är histamin en universell regulator för nästan alla vitala processer..

Histaminens huvudmedlare och reglerande funktioner

Histamin är en universell regulator. Det är uppenbart att en så kraftfull regulator inte kan cirkulera i ett fritt tillstånd i en betydande mängd. Histamin i kroppen är i ett inaktivt bundet tillstånd och lagras i en depå, vars huvudsakliga är blodceller, som i själva verket tillhandahåller den systemiska verkan av den universella regulatorn - blod- och vävnadsbasofiler (mastceller), eosinofiler och, i mindre utsträckning, blodplättar. Dessutom finns histamin i cellerna i lungorna, huden, matsmältningskanalen, spottkörtlarna, etc. I små mängder finns fri histamin i blod och andra biologiska vätskor. I depot är histamin lokaliserad i granulat tillsammans med andra aminer (serotonin), proteaser, proteoglykaner, cytokiner, varifrån det snabbt kan frisättas, vid behov, under degranulering..

Fram till nu förblir emellertid de exakta mekanismerna för degranuleringsprocesser med frisättning av histamin oklara. Processen är ganska komplex, vilket framgår av närvaron av alla fyra typer på mastceller och basofiler. I dag tros det att aktiveringen av H1- och H2-receptorer leder till uppkomsten av sjukdomar initierade av mastceller och basofiler, medan H4-receptorer - mot allergiska, inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar..

Frisättningen av histamin från cellen kan initieras av både specifika immun- och icke-specifika icke-immuna endogena mekanismer, såväl som av ett antal exogena faktorer. Immunmekanismen för histaminfrisättning utlöses av interaktionen av immunglobuliner E fixerade på basofilerna med allergenet. Endogena proteaser och andra biologiskt aktiva substanser tillhör icke-immun degranulationsaktivatorer. Exogena stimulanser för histaminfrisättning kan vara emotionell och fysisk stress, hypoxi, trauma, strålning, många toxiner, till exempel bakteriell.
Den frisatta histaminen förstörs snabbt av flera vägar, vars huvudsakliga är metylering med histaminmetyltransferas, som huvudsakligen utförs i tarmens och leverns slemhinnor i monocyter.

Den andra vägen för histaminmetabolism är oxidativ deamination med diaminoxidas (histaminas) i vävnaderna i tarmen, levern, huden, tymus, morkakan, såväl som i eosinofiler och neutrofiler. Acetylering av aminogruppen i sidokedjan av histamin sker också med bildning av acetylhistamin och metylering av sidostrukturerna till dimetylhistamin. Överskott av histaminmetaboliter utsöndras i urinen.

Med tanke på mångsidigheten i histaminens reglerande verkan kan i varje specifikt fall de kliniska effekterna av dess verkan skilja sig väsentligt, vilket beror främst på de receptorer som den verkar på. Liksom det adrenergiska systemet åtföljs frisättningen av en betydande mängd histamin av exponering för alla typer av receptorer med utvecklingen av komplexa systemiska kliniska manifestationer. Som regel manifesteras kliniskt effekten av en måttlig mängd histamin av klåda i huden, smärta (irritation av nervändar), ödem (vasodilatation och ökad vaskulär permeabilitet), hyperemi (vasodilatation), hypotension (vasodilatation), takykardi, bromsa AV-ledning (parasympatisk aktivering). Var och en av dessa effekter kan manifestera sig med olika styrkor och i vilken kombination som helst, vilket signifikant komplicerar diagnosen. Ytterligare en ökning av mängden histamin i cirkulationen kan orsaka redan motsatta hotande effekter: koronar vasospasm, arytmier, chock. Det är med de flera manifestationerna av effekterna av histamin som polymorfismen i den kliniska bilden av allergi är associerad, inklusive läkemedel.

Överdriven ansamling av histamin i vävnader och vätskor har beskrivits i olika kliniska tillstånd:

  1. Allergiska tillstånd (atopisk bronkialastma, urtikaria, allergisk dermatit, Quinckes ödem, allergisk rhinosinusit, hösnuva, läkemedelsallergi, matallergi) hos patienter med läkemedelsallergier; nivån av histamin i blodet kan stiga till 10 μmol / l;
  2. Kronisk myeloid leukemi, vars typiska manifestation är eosinofil-basofil förening; nivån av histamin i blodet kan stiga till mycket höga värden - upp till 1 mg / l;
  3. Malignt mastocytom;
  4. Reumatoid artrit;
  5. Hjärtinfarkt (under de första 3-6 dagarna);
  6. Leverskada (hepatit, cirrhos), där en ökning av innehållet av histamin kan vara förknippat med förekomsten av magsår och duodenalsår;
  7. Toxikos av gravida kvinnor.

De flera systemiska och lokala effekterna av histamin har inte studerats fullt ut, används inte tillräckligt i klinisk praxis och kräver systematisering. Histamin är en universell regulator för nästan alla vitala processer i kroppen, eftersom den fungerar som:

  • central neurotransmitter;
  • adaptogen, vasoregulator;
  • biologiskt aktivt ämne av inflammation;
  • deltagare i embryogenes och hematopoiesis;
  • immunregulator och medel för allergiska reaktioner;
  • aktivator för utsöndring av matsmältnings- och utsöndringskörtlarna;
  • hjärtinotrop och kronotrop.

Vad är orsaken till en så universell systemisk annan effekt av histamin? Först och främst beror det på bindningen av histamin till olika typer av specifika receptorer: med H1, H2, H3- eller H4-, som därför aktiveras. Emellertid är medicinsk kunskap om processerna för histaminval av en receptor för bindning och den föredragna lokaliseringen av en sådan effekt fortfarande praktiskt taget frånvarande, och de tillgängliga vetenskapliga fakta om receptorapparaten för histaminverkan kräver systematisering..

Studien av receptorer började aktivt endast från 40-talet av det sista tjugonde århundradet, när selektiviteten för verkan av nyligen syntetiserade antihistaminer upptäcktes, som antingen bara undertryckte sammandragningen av viscerala muskler orsakade av histamin i celler, eller isolerat påverkade histamininducerad syraproduktion, avslappning av livmodern eller hjärtstimulering.... Arbetet för den brittiska farmakologen Heinz Otto Shild (1906-1984) och den skotska forskaren James Whyte Black (1924-2010), som fick Nobelpriset 1988 för upptäckten av H2-receptorer och syntesen av deras blockerare, var av stor betydelse för studien av olika receptors funktion. cimetidin. 1987 beskrevs H3-receptorer, och i början av detta århundrade - H4-receptorer, vars funktioner ännu inte är fullt etablerade.

Så idag har 4 typer av receptorer beskrivits, vars närvaro i olika mängder på olika celler orsakar den systemiska universella effekten av histamin som en universell regulator för alla vitala processer..

Histaminreceptorer av alla typer i celler, som adrenerga receptorer, kallas cellreceptorer associerade med G-proteiner (G-proteinkopplade receptorer - GPCR). Under de senaste åren har, tack vare den senaste tekniken, bevisats att H1, H2, H3 och förmodligen och H4-receptorerna i GPC-familjen själva är aktiva strukturer och har den så kallade konstitutiva (spontana) receptoraktiviteten, oavsett närvaron av en ansluten aktivator (histamin) eller hans blockerare. Det vill säga att de själva spelar kontinuerligt en aktiv reglerande roll i intracellulära processer och kopplingen av dessa celler till andra. Det överlägset mest studerade är H1- och H2-receptorerna.

H1-receptorer kodas på kromosom 3 och är associerade med Gq / 11-proteinet. Stimulering med histamin leder till en ökning av cellfunktioner på grund av en ökning i nivån av cykliskt guaninmonofosfat och aktivering av fosfolipaser A2, D, C och kärntranskriptionsfaktor kB (NF-kB). Ett betydande antal H1-receptorer finns på de släta musklerna i bronkierna, tarmen, artärerna, venerna, kapillärerna, kardiomyocyterna och nervcellerna i det centrala nervsystemet. Kliniskt registreras deras stimulering under förhållanden med utseendet på en betydande mängd histamin i blodet och manifesterar sig som bronkospasm, ökad vaskulär permeabilitet för plasma (ödem) och klåda. Aktivering av H1-receptorer lokaliserade på myokardiocyter orsakar en avmattning av AV-ledningen.

Karaktärisering av receptorer och effekterna av deras stimulering

H1-receptor

Företrädesvis lokalisering: släta muskler i bronkier, tarmar, artärer, vener, kapillärer, hjärta, nervsystem i nervsystemet.

Verkningsmekanism: aktivering av fosfolipaser A2, D, C, transkriptionell kärnfaktor kB och en ökning av nivån av cykliskt guaninmonofosfat.

Stimulerande effekt: bronkospasm, ökad vaskulär permeabilitet för plasma, klåda i huden.

H2-receptor

Företrädesvis lokalisering: parietalceller i magslemhinnan, släta muskler i artärerna, nervcentraler i centrala nervsystemet, myokardialceller, myometrium, mastceller, basofiler och neutrofila leukocyter, T-lymfocyter, adipocyter.

Verkningsmekanism: öka nivån av cykliskt adenosinmonofosfat, hämning av blodcells kemotaxi och frisättning av enzymer från dem, inklusive histamin.

Stimuleringseffekt: ökad utsöndring av saltsyra i parietalceller i magen och utsöndring i luftvägarna.

H3-receptor

Företrädesvis lokalisering: nervcentraler i centrala nervsystemet, presynaptiska terminaler av nervändar; celler från SS, matsmältningsorganen, andningsorganen.

Verkningsmekanism: aktivering av H3-receptorer åtföljs av modulering av syntesen och frisättning av dopamin, acetylkolin, aminobutyric acid, glutamate.

Stimulerande effekt: några av dem modulerar frisättningen av sin egen histamin (P3-autoreceptorer).

Grunden för upptäckten av James Black av strukturen för H2-receptorer och syntesen av deras blockerare var idén om sambandet mellan gastrin och histamin. Båda är kraftfulla stimulanter för syraproduktion och båda syntetiseras i magslemhinnan. En annan F.C. Macintosh föreslog 1938 att det är histamin som är den ultimata stimulanten av magsekretion under irritation av vagusnerven, och C.F. Code (1965), E. Rosengren och G.S. Kahlson (1972) utökade denna idé till gastrin. 1964 blev J. Black övertygad om att histamin har sina egna receptorer för att påverka gastrisk utsöndring, och därför är det möjligt att hitta och syntetisera en ny typ av kemiska ämnen - selektiva histaminantagonister. 1972 syntetiserade han burimamid, den första H2-receptorantagonisten, som i ett experiment inte verkade på histamininducerad vasodilatation, men hos friska frivilliga ledde detta till hudutslag och konjunktiv vasodilatation, det vill säga binder till båda typerna av receptorer, vilket kom som en överraskning för forskare.

H2-receptorer av histamin är associerade med Gs-proteinet, som huvudsakligen är beläget på parietalcellerna i magslemhinnan, nervcentralerna i nervsystemet, muskelceller i artärerna, hjärta, myometrium, fettvävnad, mastceller, basofila och neutrofila leukocyter, T-lymfocyter. Deras aktivering med histamin åtföljs av en ökning av nivån av cykliskt adenosinmonofosfat i cellen, orsakar en ökning av cellernas utsöndringsaktivitet, deras kemotaxi och frisättning av biologiskt aktiva substanser, inklusive histamin själv, vilket utlöser en kaskad av aktivering av andra receptorer..

Kliniskt manifesteras aktiveringen av histamin H2-receptorer genom en ökning av utsöndring av saltsyra i parietalcellerna i magen och slemhinnor utsöndring - i bägare cellerna i bronkierna genom intensifiering av kemotaxen av neutrofiler och basofiler och produktion av biologiskt aktiva reglerande substanser av dem. Dessutom är histamin-H2-receptorerna involverade i regleringen av frisättningen av kväveoxid genom det vaskulära endotelet, det vill säga i processerna med vasodilatation / sammandragning. Aktiveringen av dessa receptorer på kardiomyocyter orsakar en ökning av hjärtfrekvensen. Det är viktigt att H2-histaminreceptorer i hjärtceller har många egenskaper gemensamt med adrenerga receptorer, som också tillhör GPCR, varför deras stimulering ger positiva inotropa och kronotropa effekter som liknar resultatet av aktivering av adrenerga receptorer..

H3-receptorer är associerade med Gi-proteinet. Till skillnad från H2-receptorer beror huvudmekanismen för deras verkan inte på stimulering utan på hämning av produktionen av cykliskt adenosinmonofosfat. H3-receptorer är huvudsakligen lokaliserade på nervcentralerna i centrala nervsystemet, särskilt i den bakre hypotalamus, i de presynaptiska terminalerna i nervändarna, där deras aktivering reducerar eller begränsar, först och främst, överdrivna adrenergiska effekter, såväl som deras egen histaminaktivering.

Ett betydande antal histamin H3-receptorer är också lokaliserade på cellerna i CC-systemet (påverkar reglering av vaskulär ton), övre luftvägarna (där den har en antiinflammatorisk effekt), matsmältningssystemet (där tvärtom hämmar utsöndring av saltsyra i parietalcellen). Det vill säga, effekterna av stimulering av H3-receptorer är huvudsakligen motsatta till effekterna av aktivering av H1- och H2-receptorer. Vissa av H3-receptorerna modulerar frisättningen av sin egen histamin (P3-autoreceptorer).

Således åtföljs aktiveringen av H3-receptorer av: hämning av histaminfrisättning; genom att modulera syntesen eller frisättningen av andra mediatorer i centrala nervsystemet (dopamin, acetylkolin, aminobutyric acid, glutamine, serotonin, norepinefrin); reglering av tonen i det sympatiska nervsystemet.

H3-receptorer i myokardiet och blodkärlen är av stor fysiologisk klinisk betydelse. Det har visats att aktiverade H3-receptorer på nervändar i myokardiet minskar produktionen av noradrenalin i ischemiska områden och således kan förhindra utvecklingen av reperfusionsarytmier. H3-receptorer från endotelceller är också involverade i frisättningen av kväveoxid, som är en potent vasodilator..

H4-receptor

H4-receptorer för histamin studeras mindre, även om de liknar mest H3-receptorer och också är associerade med Gi-proteinet, därför har de vanliga aktivatorer (histamin) och blockerare. H4-receptorer finns på många olika celler i kroppen, i synnerhet i tarmen, mjälten, tymus, men de flesta av dem råder på hematopoietiska celler - immunkompetenta T-lymfocyter, eosinofiler, neutrofiler - som förmedlar deras kemotaxi. Mekanismerna för deras verkan fortsätter att studeras, även om det är känt att de främst påverkar genom förändringar i det intracellulära kalciuminnehållet. H4-receptorer, tillsammans med H2-receptorer, är involverade i produktionen av interleukin-16 av lymfocyter, vars frisättning leder till persistensen av aseptisk inflammation. Därför betraktas nu H4-receptorer för histamin som terapeutiska mål vid ett antal inflammatoriska, reumatiska och allergiska sjukdomar..

Histaminens huvudsakliga verkningsmekanismer förmedlas genom aktivering av fyra olika typer av receptorer (H1, H2, H3, H4), vilka verkar genom att ändra den intracellulära koncentrationen av kalciumjoner, proteinkinas C, fosfolipaser A, C, D, cykliskt guaninmonofosfat eller adenosinmonofosfat, vilket orsakar aktivering eller undertryckning av huvudmassan cellfunktioner. Valet av typ av histaminreceptorer beror till stor del på mängden gratis histamin och betydande fysiologiska eller kliniska effekter - på densiteten och den dominerande lokaliseringen av en eller annan typ av receptor på cellytan. Kunskap och förståelse av mekanismerna för histamin i samband med receptorer öppnar nya perspektiv för rationell farmakoterapi av många sjukdomar.

Som sammanfattande av ovanstående är histamin ett ämne som spelar en nyckelroll i kroppens viktigaste funktioner..